非骨髓瘤之漿細胞惡液質疾病

非多發性骨髓瘤之其他相關的漿細胞惡液質疾病
(non myeloma plasma cell dyscrasias)

 

    多發性骨髓瘤: 這是一種B-淋巴細胞分化最終之漿細胞所形成的的腫瘤,臨床上的特徵包括惡性漿細胞在骨髓內堆積,貧血,蝕骨樣病變造成病理性骨折,高血鈣,血液及尿液中出現單株免疫球蛋白,以及慢性腎衰竭。其主要發生在老年人,患病平均年齡為六十歲。由於全球人口老化,以及其它尚不知的原因,骨髓瘤的發生率似乎逐漸上升。雖然骨髓瘤發現至今已逾百年,卻仍無有效的治癒方法,平均存活時間大約三到四年。目前仍有許多問題尚待解決,包括惡性漿細胞的起源,病理形成機轉,抗藥性的發生,有效的治療方式,以及骨髓瘤細胞和骨髓間質細胞、免疫細胞間如何互動等等。近幾年來,由於分子生物學和基因體醫學的進步,再加上實驗動物的改良,使得我們對上述問題可以有更深一層的瞭解。

 

    非骨髓瘤之漿細胞惡液質疾病: 泛指骨髓瘤以外也有因漿細胞增生而產生單株免疫球蛋白所產生的病症。包括意義不明單株伽瑪球蛋白症(monoclonal gammopathy of undeterminated significance; MGUS),輕鏈蛋白相關之類澱粉沉積症(light-chain related amyloidosis),冷凝球蛋白血症(cryoglobulinemia)和免疫球蛋白巨鏈病(heavy chain disease)等等。

 

 


非骨髓瘤之漿細胞惡液質疾病

     [意義不明單株伽瑪球蛋白症(monoclonal gammopathy of undeterminated significance; MGUS)]  有一種狀況就是血液(較多)和小便(較少)可以發現小量M-蛋白(< 3 g/dl),但是病人卻沒有任何MM、淋巴瘤、類澱粉沉積症,或是其他漿細胞惡性病的病徵,骨髓中漿細胞比例也小於10%,漿細胞生長分裂指數(plasma cell labeling index)小於1%,這就是所謂的意義不明單株伽瑪球蛋白症(monoclonal gammopathy of undeterminated significance; 簡稱MGUS)。由於是沒有症狀所以通常是偶然發現或是健檢查知。年齡愈高者罹患率愈高,西方國家七十歲以上人口的盛行率約為3%,八十歲以上可能高達10%。根據西方的研究長期追蹤這些患有MGUS的病人其有可能會轉化成真的惡性病包括MM(最多,約70%),Waldenstrom’s macroglobulinemia(約10%),amyloidosis(約10%),和其他淋巴增生疾病(約10%),十年轉化的機會約為10~17%,二十年和二十五年機會則分別為21~33%和26~40%,由此推算每年轉化率大概是1%左右,而由診斷MGUS到進展成血液惡性病大約平均是十年。似乎有許多因子可供預測MGUS會轉化,其中最重要的是診斷時的M-蛋白的量,愈高愈有可能會轉化。另外M-蛋白是IgA或是IgM者也較容易轉化。處理策略上仍是以定期追蹤為主,固定抽血檢測包括M-蛋白、血液相(hemogram)、和骨骼檢查等。若有轉化者再開始治療。

    對於M-蛋白> 3 gm/dl,或骨髓中漿細胞比例大於10%,漿細胞生長分裂指數(plasma cell labeling index)也小於1%,但是病人卻沒有任何MM、淋巴瘤、類澱粉沉積症,或是其他漿細胞惡性病的病徵,有些學者稱之為緩增生或是無症狀MM(smoldering or asymptomatic MM),但是這種smoldering MM終究會轉化成有症狀MM,平均由診斷到轉化時間為一至三年。治療也是由產生MM症狀後開始。

    [輕鏈蛋白相關之類澱粉沉積症(light-chain related amyloidosis; primary amyloidosis)]  類澱粉是一種誤名,其實它是一種變性的蛋白質,但因和澱粉一樣會被iodine-sulfuric acid染成藍色,故名之。根據其蛋白質組成的不同有不同的分類,包括AL(amyloid light chain),AH(amyloid heavy chain),AA(serum amyloid A),Aβ2M(amyloid β2-microglobulin),ApoAI(apolipoprotein AI amyloid)和ApoAII(apolipoprotein AII amyloid)等,這些不同種的類澱粉沉積需要做鑑別診斷,因為治療策略不同。以下所提是由免疫球蛋白的輕鏈蛋白(light-chain protein)組成的類澱粉沉積症,舊名又叫原發型類澱粉沉積症(primary amyloidosis)或是不明原因型類澱粉沉積症(idiopathic amyloidosis)。這些輕鏈蛋白組合成特殊的纖維狀(fibril),像絲(silk)一般的構造沉積在組織中,這一種結構和平常蛋白質形成的α迴旋(α-helix)有相當大的不同。90%以上的病人會在血液或是小便中找到M蛋白,而且大多是以λ-light chain為主(約佔70%以上),代表有一群單源的漿細胞在體內增生,可能在骨髓中或是在組織中。診斷還是要靠組織切片,除了疑似的組織或是器官做切片外,也可以做皮下組織或是骨髓的取樣。類澱粉在H&E染色下為無色無形之細胞外沉積物,其唯有在Congo-red染色後且在偏光顯微鏡下會呈現蘋果绿(apple-green)般的顏色,這個特性具有診斷的價值。臨床症狀上常會有倦怠、體重減輕、不明原因的淤斑、舌頭腫大、肝脾種大、心衰竭、蛋白尿、及神經症狀。心臟影響的程度是臨床上最重要的指標,若已合併心衰竭及姿態性低血壓者,平均存活時間大約只有半年。其他還有骨髓中漿細胞的比例,血液中漿細胞的比例,和血清中β2M的高低也可作為預後的參考。治療的策略則主要是處理因器官衰竭所產生的問題,如心衰竭、腎衰竭等等,必要時也有人嚐試做器官移植,但這些類澱粉也可能再度沉積在移植的器官,而且手術風險也比較高。由於這種AL類澱粉沉積症背後代表一群單源漿細胞的生長所以也可以考慮使用化學治療,如在MM所提的MP和CP的處方,其整體緩解率大約是18%。治療的好壞就看器官功能有沒有恢復及M蛋白下降的程度。根據比較大的研究顯示AL的病人其一年、五年、和十年的存活率分別為51%、16%和4.7%,而有長期存活者都是有接受口服MP治療的人。有服用MP治療者其平均存活時間約為26個月。近來也有學者仿照MM做高劑量化學治療合併血液幹細胞移植,反應率為60%,但死亡率也是不低,真正的結果要等待比較長的時間追蹤。

    [冷凝球蛋白血症(cryoglobulinemia)]    冷凝球蛋白血症發生的原因和下列四種疾病有關,包括C型肝炎、結締組織病(connective tissue disease)、感染、和淋巴增生性疾病(lymphoproliferative disorders),而這些淋巴增生性疾病主要是lymphoplasmacytoma (immunocytoma),MALToma,和follicular lymphoma。真正發生的原因不明,但是我們可以想像就是B細胞長期受到抗原刺激而分泌大量的免疫球蛋白,其可以是多株的(polyclonal),也可以是單株的(monoclonal)球蛋白。根據球蛋白的組成便可分成三類: Type I(完全是單株球蛋白), Type 2(多株球蛋白混合單株球蛋白),和Type 3(只有多株球蛋白)的冷凝球蛋白血症。此病比較好發在女性。臨床表現主要是皮膚紫斑(尤其是Type 2,3型),有灼熱及搔癢感大多發生在下肢及下腹部,四肢遇冷會產生雷諾現象(Raynaud phenomenon),有時也有皮膚壞死。另外還有關節痛,周邊多發性神經病變(peripheral polyneuropathy),腎病、腎炎症候群,甚至肝脾種大。治療策略大概是要找出其潛藏的疾病加以治療,若是C型肝炎合併冷凝球蛋白血症則可考慮干擾素(interferon)治療。

    [免疫球蛋白巨鏈病]    是一種相當少見的疾病,按照其重鏈成分的不同可分成α-,μ-,和γ-等三種免疫球蛋白巨鏈病(α-,μ-,γ-heavy chain disease)。相對而言α-heavy chain disease算是其中比較常見的。這種α-heavy chain disease主要發生在北美,以色列和環地中海地區的年輕人。其主要是小腸原發的淋巴瘤所以會合併腸吸收不良的症狀,體重減輕,和腹痛。雖然血中的球蛋白不一定會上升,但是免疫固定電泳分析(immunofixation electropheresis)會發現IgA的單株球蛋白而沒有輕鏈的成分。組織病理上的變化可以分成三期,包括Satge A,Stage B,和 Stage C,依序是小腸中全是淋巴漿細胞(lymphoplasmacytic cell)的浸潤,淋巴漿細胞夾雜一些免疫母細胞(immunoblast),和幾乎大多是免疫母細胞的浸潤。這種病發生的原因不是很清楚,可能和一些腸內抗原的慢性刺激有關。早期的病例可以考慮先投用廣效抗生素合併類固醇治療,假如初步治療無效或是比較末期的病人可以考慮化學治療或是全腹腔的放射治療。另外μ-或是γ-heavy chain disease和許多淋巴腫瘤、結締組織病有關,其案例又更少見了。

 

 

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