【骨髓瘤復發惡化的救星：第二代蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitor)】

台大醫院血液科 林耘曲醫師 2019/1     

   李先生是一個53歲男性，最初因下背痛、頭暈喘、體重減輕而診斷為多發性骨髓瘤，lambda輕鍊型，DSS與ISS第三期。接受四合一的引導治療 (萬科、賽得 、癌德星、類固醇, VTCD)後，達到完全緩解。接著成功進行高劑量威克瘤、自體幹細胞移植以及後續的加強鞏固和維持治療。

   然而不幸一年後發現李先生骨髓瘤(M)蛋白逐漸上升，屬於緩解後又再度復發惡化的病案。而且移植成功後不到兩年就惡化，也是臨床上高惡性度的案例，一般繼續傳統的治療或是再用先前的引導治療，效果都不會很好。

   李先生隨即接受二線治療，主要是瑞復美合併類固醇(Rd)，但效果不佳，疾病快速惡化至漿細胞白血病(少見的骨髓瘤血癌)，同時併發急性腎衰竭，需要緊急血液淨化(洗腎)治療。為了控制急速惡化的骨髓瘤，治療團隊立刻將治療換成第三線的鉑美特(P)、類固醇(d)並且加上第二代蛋白酶體抑制劑:凱博斯(K)，形成一個新的治療組合(KPd)。

   很幸運地，在接受完第一個療程KPd，對疾病反應很好，M 蛋白逐漸下降，周邊血中的骨髓癌細胞也消失。然而卻併發急性心臟衰竭及肺水腫，疑為凱博斯副作用。暫停凱博斯後，加上持續性血液淨化(洗腎)治療，其心臟功能漸漸恢復。這段時間李先生雖持續接受鉑美特、類固醇(Pd)的治療，但M蛋白又逐漸爬升。這顯示僅用Pd療效不如預期，故再度加回凱博斯(K)，但是減量給予，把原先設定之標準劑量一周兩天兩劑減為一周一天一劑。其後李先生適應良好，逐漸恢復，且未曾再發生急性心臟衰竭。到目前為止仍持續用KPd配方(減量)，已不需接受血液淨化(洗腎)治療，行動也如一般健康人。

   文中所提的凱博斯是第二代的蛋白酶體抑制劑，那第一代的蛋白酶體抑制劑:萬科為大家所熟知，也早已是台灣治療骨髓瘤的首選標靶藥，健保也已有限定型給付(每人最多給付32支)。凱博斯則於2016年1月經美國食藥局核准與類固醇或瑞復美併用治療復發難治的骨髓瘤。根據第三期臨床試驗(ASPIRE)，使用凱博斯合併瑞復美及類固醇，相較於單用瑞復美及類固醇可降低21%死亡率，並延長7.9個月的存活期，此優勢更見於首次復發病患。另外一個第三期臨床試驗(ENDEAVOR)，使用凱博斯合併類固醇比起第一代萬科合併類固醇，可增加7.6個月的存活期。顯見凱博斯的療效顯著，堪稱骨髓瘤復發惡化的救星。

   不過凱博斯也有其缺點，除了常見副作用:腹瀉、貧血、疲倦外，而對臨床醫師來說則是心臟血管副作用最令人擔心，包括注射凱博斯可能會誘發高血壓、心律不整、微小血管病變、心衰竭等，其中心衰竭的發生率大約6-8%，以第一個療程最常見，停藥是有機會回復，就如同文中的李先生一樣。

   目前凱博斯在台灣已有藥證，可經醫師處方使用，但健保尚未給付，尚需自費施打。標準用法是靜脈注射30分鐘每周連續兩天(譬如每星期一和星期二)連續三周然後休息一周，再繼續下個療程。現在也有臨床試驗報告顯示，凱博斯改成每周注射一次，但單次劑量提高，效果也不遜色。目前澳洲已通過這種每周一次的用法，未來可大大提高治療便利性。

萬科Bortezomib (Velcade ®, V)

賽得 Thalidomide (THADO ®, T)

癌德星 Cyclophosphamide (Endoxan ®, C)

瑞復美Lenalidomide(Revlimid ®, R)

鉑美特Pomalidomide (Pomalyst ®, P)

凱博斯 Carfilzomib (Kyprolils®, K)

感謝 臺大醫院 血液科 林耘曲醫師 為文並提供案例分享