單株抗體時代來臨-治癒多發性骨髓瘤不是夢？

台大醫院雲林分院內科部血液腫瘤科 洪郁欽

多發性骨髓瘤（後文將簡稱為骨髓瘤）的治療在近20年來有顯著、突破性的進步：西元2000年之前，骨髓瘤的治療以化學治療為主；2000年後，免疫調節劑(Immunomodulatory derivatives, IMiDs)和蛋白脢體抑制劑(Proteasome inhibitors, PIs)的使用，不但大幅改善治療的效果，也奠定以免疫調節劑/蛋白脢體抑制劑/類固醇為主軸的三合一治療，使得骨髓瘤患者的存活中位數從2001~2005年的4.6年進步到2006~2010年的6.1年。然而，即使有如此長足的進步，骨髓瘤終究會復發，並奪走病患的生活品質和生命，也因此，如何治癒骨髓瘤仍是醫師和科學家持續努力的目標。

在眾多科學家的努力下，近年來免疫調節劑和蛋白脢體抑制劑不斷推陳出新，使得骨髓瘤的治療再次出現曙光。在2015年，美國食品藥品監督管理局(FDA)一年內就核准四種針對復發性/難治性骨髓瘤新藥品的上市(Panobinostat, Carfilzomib, Ixazomib與Elotuzumab)，這些藥品在合併使用下，又為復發/難治性患者提供長期存活的機會。本文的主角，Daratumumab，於2016年經過美國FDA的核可上市，也在2017年7月取得台灣食品藥物管理署(TFDA)的藥證許可，用於治療復發/難治性的骨髓瘤患者，它令人驚艷的療效，讓醫師不禁思考：根治骨髓瘤是否再也不是夢想？

Daratumumab (Darzalex®, 兆科)是人類的IgG單株抗體，它只攻擊表現CD38抗原的細胞，因此，Daratumumab如同”導航飛彈”一般，只會精準攻擊具有這個特徵的細胞，骨髓瘤細胞因為大量表現這種抗原而被殺死，其他沒有這個抗原的正常細胞則不會被傷害，兼具優越療效和安全的雙重優點。Daratumumab的治療成績，在初試啼聲的第二期臨床試驗就展現驚人的療效：面對至少接受過三線以上治療的復發/難治性病人，單一使用Daratumumab便造就36%的總緩解率 (overall response rate, ORR)，其中，更有少數病人因此達到完全緩解！此外，65%對治療有反應的病患，疾病在一年後依舊被控制住而沒有惡化；全體病患的一年存活率更是高達77%。這是過去面對復發/難治性、曾經接受多線藥物治療的骨髓瘤病患難以達到的治療成績！

緊接著，為了更加提升治療的反應，再以Daratumumab分別搭配Lenalidomide (Revlimid®, 瑞復美)/類固醇(DRd)以及Bortezomib (VELCADE®, 萬科)/類固醇(DVd)，進行後續兩個第三期臨床試驗。面對至少接受過一線以上治療的復發/難治性病人，一如預期，Daratumumab不論搭配瑞復美/類固醇或萬科/類固醇，和對照組相比，都取得更好的緩解率、無惡化存活時間(progression-free survival)甚至是整體存活時間(overall survival)！更令人印象深刻的是，和對照組相比，使用Daratumumab的病患有更高的機會達到”偵測不到微量殘存疾病(negative minimal residual disease)”的狀態；而且隨著治療時間的延長，治療效果還能不斷加深。因為這樣顯著的療效，美國FDA於2016年11月核准Daratumumab搭配瑞復美/類固醇或萬科/類固醇在至少接受一線治療的復發/難治性骨髓瘤病人的治療。

確認Daratumumab對復發性/難治性骨髓瘤的治療效果後，學者更想知道，Daratumumab對新診斷、未曾治療過的骨髓瘤患者療效如何。2018年2月的新英格蘭醫學雜誌再次刊登Daratumumab在另一個第三期臨床試驗的成果，對於無法接受自體移植的新診斷病患，Daratumumab搭配萬科/威克瘤/類固醇和對照組相比的成績顯示：不論無惡化存活時間以及總緩解率，使用Daratumumab的組別表現都比對照組優異，其中，Daratumumab組的總緩解率甚至高達90.9%，以及兩成以上的病患(22.3%)可以達到”偵測不到微量殘存疾病”的狀態。正因為Daratumumab的療效如此之好，目前全球還有數十個相關的臨床試驗進行中，未來，想必會繼續聽到Daratumumab帶給骨髓瘤病患的好消息吧！

Daratumumab的療效如此驚人，眾血液科醫師無不殷殷期盼能早日在台灣的患者使用這個藥物。然而，Daratumumab雖然已取得台灣的藥物許可證，但距離獲得健保給付可能還有很長一段路要走；不過即使無法在現階段用到新藥(譬如本文介紹的兆科)，隨著治療不斷進步，多發性骨髓瘤的”痊癒”必定指日可待，請不要放棄希望。

更新於107/3/20