【一個難纏的骨髓殺手-多發性骨髓瘤】

    從橘色小藥丸 Gleevec®成功用來治療慢性骨髓性白血病 (chronic myeloid leukemia, CML)後，CML的病人做骨髓或是周邊造血幹細胞移植的案例就少了很多。而當今全世界做骨髓移植最多的血液惡性病也由CML變成了多發性骨髓瘤 (multiple myeloma, 以下簡稱MM)，因此 MM就變成了你(妳)不可不知的一種血液惡性病。在下列介紹 MM的章節中，我們會說明你(妳)應該知道的事情。若是你(妳)本人、或是家人、或是認識的朋友，不幸罹患本病，請不要客氣，記得與我們連絡。

 

[你(妳)應該知道的事情]

ㄧ、何謂多發性骨髓瘤?

二、多發性骨髓瘤會有哪些臨床症狀?

三、多發性骨髓瘤要如何診斷?

四、多發性骨髓瘤應做哪一些檢查?

五、多發性骨髓瘤的分類和分期?

六、多發性骨髓瘤要如何治療?

七、多發性骨髓瘤做骨髓移植有好處嗎?

八、多發性骨髓瘤的病人做移植時要注意什麼?

九、多發性骨髓瘤的病人做移植時要如何追蹤?

十、做完移植後日常生活要注意什麼?

ㄧ、何謂多發性骨髓瘤?

    多發性骨髓瘤 (multiple myeloma; 以下簡稱MM)的歷史可追溯至西元1844年左右，所以本病發現至今已逾百多年。有許多人乍聽多發性骨髓瘤會誤以為是骨頭的腫瘤，其實它是一種人體免疫細胞，B-淋巴細胞分化最終之漿細胞 (plasma cell)所形成的血液腫瘤，基本上是屬於淋巴瘤的一種，並非骨癌。”骨髓瘤”是指這些形成病灶的漿細胞是生長在骨髓中(如圖一左)，而”多發性”的意思則是此病在骨髓的病灶通常不止一處。 MM主要發生在老年人，平均患病年齡為六十至七十歲，男性的罹患率比女性高。由於全球人口老化，以及其它尚不知的原因，MM的發生率正逐漸上升。

  二、多發性骨髓瘤會有哪些臨床症狀?

*貧血(會發現臉色蒼白、覺得倦怠、頭暈眼花、哈欠連連)

*骨頭疼痛(由於骨頭受到侵蝕會覺得疼痛，如圖一右；尤其是下背痛最常見)

*莫名其妙的骨折(例如只有輕微碰撞就骨折)

*血鈣過高(會覺得口渴、多尿、甚至意識不清)

*腎衰竭(出現尿中泡沫多、蛋白尿、下肢甚至全身水腫)

   雖然不是每一個 MM病人都會同時出現這幾種臨床症狀，但是只要上述症狀中同時出現三者就要把 MM列入考慮。除上述典型症狀之外，相當比例的病人會感覺疲累，食慾不振，體重減輕。有的也會以異常出血或感染來表現，必須要特別注意。

  三、多發性骨髓瘤要如何診斷?

    MM診斷的要件，基本上就是要找到惡性漿細胞增生的證據，和找到血液或是尿液中有所謂的骨髓瘤相關的單株免疫球蛋白 (M-蛋白)，如表一所列。若是病人同時合併有貧血、高血鈣、骨頭疼痛、腎功能不全、和白蛋白偏低等症狀，則更可加強診斷的正確性。

 

四、多發性骨髓瘤應做哪一些檢查?

*骨髓穿刺，骨髓切片，及腫瘤細胞染色體（cytogenetics）檢查。

*基本的血液檢查，白血球分類，血清生化檢查（至少包括白蛋白、球蛋白、腎功能、血中鈣離子濃度、β2-微球蛋白、C-反應蛋白等）。

*針對血清或是小便中的蛋白質，做蛋白電泳分析及免疫固定電泳分析，以確定是否有 M-蛋白的存在及其免疫分類。

*收集24小時的小便，以定量其中 M-蛋白的量，並得以計算腎功能。

*胸部X-光片，有酸痛處的骨骼X-光攝影。初次診斷時應做全身長骨(手腳的骨頭)、脊柱骨及顱骨的X-光攝影。

*若身上懷疑有漿細胞腫瘤處，也可能考慮要做切片檢查。

     可以考慮作脊椎的功能性核磁造影 (functional MRI)，對骨髓瘤病況的判斷或是追蹤會有幫忙。

五、多發性骨髓瘤的分類和分期?

    MM的分類主要是依其血清或是小便中所測得的M-蛋白的免疫屬性來區分，如果腫瘤細胞是分泌免疫球蛋白-G (Immunoglobulin-G, IgG)者就稱之為 IgG-MM，若是分泌 IgA者就是 IgA-MM，這兩種型(IgG+IgA)大約佔所有 MM案例的60~70%。剩下的是輕鏈型、特殊型、及不分泌型，其案例相對上較少。 至於你(妳)是哪ㄧ型？可以詢問照顧你(妳)的醫師。

   至於目前 MM的分期仍是慣用 Durie和 Salmon兩位學者在1975年提出的分期方式(如表二所列)，其後雖略有調整但仍不脫原始架構。這個分期方式最重要是傳達腫瘤負荷量 (tumor load)的概念，而且也有預後的指標性，所以沿用至今。大致而言，第三期(腫瘤數量較多)的預後是比第一期(腫瘤數量較少)的要差。另外若是β2-微球蛋白大於4 μg/ml，或是細胞染色體有第十三對染色體異常者，預後也不好。

   

六、多發性骨髓瘤要如何治療?

    目前對於 MM治療的原則可如流程圖二所列。原則上，由於 MM細胞深處骨髓且是多發部位或是瀰漫性浸潤，主要治療的方法仍是化學治療，就是利用口服或是靜脈注射化學藥物來毒殺全身的骨髓腫瘤。只有在骨髓瘤形成骨髓外的巨大漿細胞腫瘤才考慮加上局部手術切除，或是放射線鈷六十局部照射，但仍是要做化學治療。現今世上對MM治療反應的判斷是分成完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、輕微反應 (MR)、及沒有反應 (NR)。其中完全緩解是指 M-蛋白完全消失，部分緩解和輕微反應分別是指 M-蛋白各降低50%和25%。而所謂的治療有效則是涵括 CR， PR，和 MR而言，這些治療有效的病人平均存活時間大約有三到四年。萬一對傳統治療沒有反應的病人，大概只能存活18個月左右。

    對於診斷 MM時年紀頗大且是比較低生長性或是完全沒有症狀的病人而言，目前的策略上比較傾向於追蹤、觀察、不治療，直到有症狀出來後才開始治療。若決定要開始治療，首要的考量為是否有機會做骨髓移植，因為採傳統治療模式或是高劑量化療合併自體骨髓移植的治療順序是不太相同的，而且前者會影響到後者的成功機會。

 

   除了針對腫瘤的治療外，其他支持性療法也很重要，包括處理骨頭疼痛及斷裂，高血鈣症，脊髓壓迫，貧血，腎衰竭，過度粘稠症候群，及感染等。對於骨頭疼痛，近來引進的雙磷酸鹽藥物 (bisphosphonates)可保護患者骨頭不被蝕骨細胞啃蝕，降低疼痛，減少病理性骨折的風險，也可增強化學治療的效果，遇到高血鈣時更可以使用，用以降低血鈣。如果病人骨頭的疼痛有加劇現象，或是在病程中出現脊髓壓迫的問題，必要時可能要靠手術或是放射線治療來處理。這些治療上細節的問題，相信你(你)的主治醫師會加以處理。要開始治療以前你(妳)應該要問照顧你(妳)的醫師下列這些問題:

• 我的診斷是否確定?
• 我的分類和分期為何？
• 我有沒有哪些不好的預後因子？
• 我有那些治療的選項？優、缺點各是如何？
• 我的身體狀況有哪一些要特別注意或是需要加強的？
• 我適合接受高劑量化療合併自體周邊血液幹細胞移植嗎?
• 如果我要做自體移植那治療計畫大致是如何？移植的過程是否已經了解？

七、多發性骨髓瘤做骨髓移植有好處嗎?

    1980年代以後，治療 MM算是有比較大的進展。主要是高劑量化學治療(通常是 melphalan，200mg/m2)，合併自體周邊造血幹細胞 (autologous peripheral blood hematopoietic stem cell)移植技術的引進。由於高劑量的化學藥物雖然可以比較有效地消滅骨髓裡的骨髓瘤細胞，但也會傷害到正常的造血細胞，因此必須要有造血幹細胞的救援，才能早一點恢復骨髓的功能。而 MM病人在一般化學治療後，利用注射白血球生長激素，可以從周邊血液中收集到的自己的造血幹細胞(自體周邊造血幹細胞)，這些收集到的自體周邊造血幹細胞可以被冰凍保存起來，這些冰凍的自體周邊造血幹細胞就是爲了未來接受高劑量化學治療之後的救援造血功能之用。解凍後的自體周邊造血幹細胞就可以如輸血般輸回去給自己。這種利用自己的周邊造血幹細胞來恢復自己骨髓功能的方式就是所謂的自體周邊造血幹細胞移植。

    根據近十多年來的研究顯示，相對於傳統化療，這種高劑量化學治療合併自體周邊造血幹細胞移植的治療方式證實對65歲以下的病人(國外目前大致以65歲為此法治療的上限)可以提供較佳的無病緩解期間和長期存活率。大概有將近一半的病人經此法治療後可以達到 CR，平均存活時間可提升至五到六年。若是年齡小於55歲，腫瘤細胞沒有染色體變異，加上血中β2-微球蛋白小於2.5 μg/ml，有可能長期存活。因此，只要病人年紀在65歲以下，MM的病況能藉傳統靜脈注射化療獲得良好控制，可收集到足夠的自體周邊造血幹細胞，加上本身的體力及器官功能沒有太大的問題(腎功能不太好也無妨)，便可以考慮這種治療方式。萬一收集不到足夠的周邊造血幹細胞，也可以用傳統的自體骨髓移植，效果也還可以，唯有造血功能會恢復慢一點。

    現在也有學者倡導半年內連續兩次高劑量化學治療合併自體移植的作法，其認為會比只單做ㄧ次移植的效果要更好。但這種作法(二次移植)似乎只有對ㄧ次移植後，仍未達到非常好的部份緩解 (very good partial remission)的病人比較有幫忙。

    萬一自體周邊造血幹細胞(骨髓)移植後復發，或是較高危險群的 MM病人做完自體移植後沒有達到完全緩解的情形下，尋求異體骨髓移植或是異體造血幹細胞移植，可說是個合理的治療策略。由於是用正常的骨髓或造血幹細胞作移植，加上異體移植細胞對宿主的骨髓瘤細胞會有抑制的效果 (graft versus myeloma effect; GvM effect)，其有較高的完全緩解率和較長的存活期間是可以預期的。但是這種異體移植的相關死亡率卻高達34~41%，許多是和病人的年紀、病況、高感染率和異體排斥有關。最近流行的非骨髓刨空配方 (non-myeloablative regimens)合併捐髓者淋巴球輸入 (donor lymphocyte infusion)，又名迷你異體移植 (mini-transplants)的方式，似乎可以降低如此高的死亡率，這可說是為MM患者和異體移植間另開啟了一扇門，但其效果還須長期的觀察。